Лекция 7.

Нейротропные вещества. Вещества, влияющие на адренэргическую иннервацию.

Адренэргическая иннервация:

• ганглии располагаются вне органов
• адренэргическими являются постганглионарные волокна
• медиатором является НА
• дублирована гуморальной иннервацией

Схема адренэргического синапса.

АР:

• α₁, α_1А, α₂
• β₁, β₂, β₃

Агонисты: Адр, НА.

Виды адренорецепторов расположены в порядке убывания чувствительности:

-НА α₁, α₂, β₁ – адреномиметик (преимущественно α-адреномиметик)

-Адр – β₁, β₂, α₁, α₂ – адреномиметик (преимущественно β -адреномиметик)

Фармакологическая регуляция адренэргической передачи:

1. Взаимодействие с рецепторами (пост-, пресинаптическими).
• НА стимулирует
• фентоламин блокирует
2. Воздействие на депонирование медиатора в везикулах.

·        резерпин снижает содержание НА в везикулах

3. Высвобождение медиаторов из нервных окончаний

·        тирамин, фенамин, эфедрин увеличивают высвобождение

Действие НА, Адр:

1.      α₁-АР (постсинаптические) ангиомиоциты, миоциты радиальной мышцы радужки, капсулы селезенки

·        НА→α₁→G_q→активация ФЛС (фосфолипазы C)→высвобождение Ca²⁺→сокращение гладких мышц

2.      α₂-АР (внесинаптические) ангиомиоциты

·        НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение активности ПКА (протеинкиназы А)→повышение активности КЛЦМ (киназы легких цепей миозина)→сокращение миоцита

3.      α₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

·        НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→ снижение концентрации цАМФ→снижение концентрации Ca²⁺→снижение Ca-зависимого экзоцитоза НА

4.      β₁-АР (постсинаптические) преимущественно в миокарде

·        Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→повышение всех функций сердца (повышение ЧСС, проводимости, возбудимости, сократимости)

5.      β₁-АР (постсинаптические) юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почки

·        Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоза ренина

6.      β₁-АР (постсинаптические) печень и мышечные клетки

·        Адр→β₁→Gi→повышение активности АЦА→повышение активности ПКА→усиление гликолиза, угнетение гликогенсинтетазы

7.      β₁-АР (постсинаптические) цилиарное тело (клетки, продуцирующие внутриглазную жидкость)

·        Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→снижение секреции внутриглазной жидкости

8.      β₂-АР (внесинаптические) гладкие мышцы бронхов, сосудов, миометрия, цилиарного тела.

·        Адр→β₂→G_s→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности протеинкиназы А→угнетение КЛЦМ→расслабление гладких мышц

·       В сосудах: возбуждение β₂→высвобождение NO в эндотелии→диффузия в гладкие мышцы→расслабление

9.      β₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

·        Адр→β₂→Gi→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоз НА

10.  β₃-АР (внесинаптические) адипоциты

·        НА→β₃→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности липазы→усиление распада жиров до жирных кислот

ЛВ, стимулирующие адренэргические синапсы

1) Адреномиметики (действуют непосредственно на АР)			2) Симпатомиметики (преимущественно действующие на пресинаптические окончания – стимуляция выделения медиатора)
а) ЛВ, стимулирующие α- и β-АР	б) ЛВ, стимулирующие преимущественно α-АР	в) ЛВ, стимулирующие преимущественно β-АР
·  адреналин (β1, β2, α1, α2) ·  НА (α1, α2, β2)	·  α1 – мезатон ·  α2 – нафтизин, галазолин	·     β1 и β2 – изадрин ·     β1 – добутамин ·     β2 – салбутамол, салметерол	·  эфедрин ·  фенамин ·  тирамин

Адреналин:

-α1 и α2→повышение АД (спазм сосудов)

-β1 и β2→повышение работы сердца, увеличение ЧСС, расслабление гладких мышц бронхов и сосудов

Показания:

• остановка сердца (в полость желудочков с массажем; можно внутривенно, ингаляционно)
• устранение бронхоспазмов (бронхиальная астма) – внутривенно, подкожно.
• анафилактический шок, ГНТ – внутривенно, вызывает расслабление гладких мышц, повышение АД
• устранение АВ-блока
• вместе с местными анестетиками (пролонгирование их действия из-за сужения сосудов→медленное всасывание и удаление, может вызывать ишемию нервов)

Побочные эффекты:

• экстрасистолия
• тахикардия
• возбуждение ЦНС

Норадреналин

-α₁ и β₂-АР→резкое повышение АД (показание – снижение АД)

Вводится внутривенно, капельно (при введении в мышцу, подкожно – некроз)

Мезатон

• α₁-АМ

• вызывает стойкое повышение тонуса сосудов
• применяется для повышения АД
• действует 40-50 мин
• вызывает мидриаз, снижение внутриглазного давления

Нафтизин, галазолин (ксилометазолин)

• α₂-АМ
• повышает тонус сосудов (применяют раствор местно)→снижение секреции слизистых желез носовых ходов
• α₂-АР на пресинаптических ХЭ волокнах→снижение выброса АХ→снижение секреции слизистых желез носовых ходов

Клофелин

• α₂-АМ
• вызывает снижение АД (активация α₂-АР на нейронах ядра солитарного тракта→снижение тонуса СНС, повышение тонуса ядра n. Vagus→снижение АД)
• вызывает брадикардию(сначала из-за повышение давления, затем из-за действия в ЦНС – угнетение ЦНС)
• обладает седативным эффектом, поэтому используется в анестизиологии (также вызывает стабилизацию рефлексов, препятствует повышению АД, обладает болеутоляющим действием)

Изадрин

• β₁ и β₂-АМ
• бронхолитик (бронхиальная астма), побочные эффекты: тахикардия, экстрасистолия
• снятие АВ-блока

Салбутамол

• β₂-АМ (преимущественно)
• устраненяет бронхоспазм и предотвращает их (ингаляционное введение)
• побочные эффекты: тахикардия (у чувствительных лиц), тремор (действие на β₂-рецепторы мышц)

Кленбутерол, салметерол

• длительное действие (соответственно длительные побочные эффекты)

Добутамин

• β1-АМ
• кардиотоническое средство (повышение силы сердечных сокращений), применяется для лечения острой и хронической сердечной недостаточности
• побочные эффекты: экстрасистолия, повышение потребности миокарда в кислороде

Эфедрин

• симпатомиметик растительного происхождения
• повышает выброс НА из пресинаптических окончаний (подвергается нейрональному захвату как норадреналин→попадает в транспортную систему везикул→в везикулы с НА→вытесняет НА
• повышает тонус сосудов
• повышает АД
• расслабляет бронхи т.к. непосредственно влияет на β₂-АР (напомним, β₂-АР не иннервируются)
• лечение насморка
• относится допингам – способствует сокращению мышц

ЛВ, угнетающие адренэргические синапсы

адреноблокаторы						симпатолитики (не влияют на рецепторы)
а) α-АБ			б) β-АБ		в) α и β-АБ
α1 и α2-АБ	α1-АБ -	α1А-АБ	β1 и β2-АБ	β1-АБ (кардиоселекьтвные)	β1, β2, α1-АБ, (β>α)
·  фентоламин ·  тропафен	·  празозин	·  тамсулозин	·  анаприлин ·  тимолол	·   метопролол ·   атенолол	·  лабеталол	·  резерпин

Фентоламин

• α₁ и α₂-АБ
• снижает тонус сосудов, побочное действие: повышает выделение НА, следовательно вызывает тахикардию
• снижает АД
• лечение болезни Рейно (облитерирующего эндартериита)

Празозин

• α₁-АБ
• используется в урологии: расслабление гладких мышц шейки мочевого пузыря, pars prostatica мочеиспускательного канала и капсулы простаты
• используется при предоперационной подготовке
• меньше влияет на сосуды и не снижает АД

Анаприлин

• β₁ и β₂-АБ
• снижает работу сердца (все функции)
• вызывает бронхоспазм и суживает сосуды

Применение:

• артериальная гипертензия (гипотензивное средство)
• тахикардия и экстрасистолия
• антиангинальное средство при ИБС

Механизм гипотензивного действия

• снижение сердечного выброса
• снижение активности ренина плазмы→снижение ангиотензина II
• в ЦНС снижает активность сосудодвигательного центра (СДЦ) и симпатические влияния на сердце и сосуды
• снижает влияние катехоламинов на β₂-АР (пресинаптические)→снижает выделение НА
• снижение сердечного выброса→восстановление барорецепторного депрессорного рефлекса (который нарушен у гипертоников)
• седативное действие

Действие при ИБС

снижение работы сердца→снижение потребности его в кислороде→повышение толерантности к физической нагрузке

Побочные эффекты:

• сердечная недостаточность
• АВ-блок
• чрезмерная брадикардия (<50 уд/мин)
• повышение тонуса бронхов (блок β₂-АР)

Метопролол

• β₁-АБ
• действует несколько часов

Атенолол

• β₁–АБ
• действует несколько суток

Тимолол

• β₁ и β₂-АБ
• используется при закрытоугольной форме глаукомы
• снижение синтеза внутриглазной жидкости, повышение её оттока

Лабеталол

• лечение гипертонической болезни