Лекция 6.

Средства, угнетающие холинергические синапсы.

Наибольшее практическое значение имеют холиноблокаторы, т.е антагонисты холинорецепторов Эффекты холиноблокаторов связаны с устранением действия ацетилхолина в холинергических синапсах.

Холиноблокаторы

М- и Н-ХБ

М-ХБ

Н-ХБ

1. ганглиоблокаторы (H_N)

2. курареподобные средства (H_M)

Циклодол

А) неизбирательного действия (блокируют м₁,м₂ и м₃ –рецепторы

Атропин

Скополамин

Платифиллин

Тропикамид

Ипратропий

Б) избирательного действия

· М₁-хб пирензепин

· М₂-хб метоктрамин

· М₃-хб дарифенацин

· М₁и м₃ –хб тиотропий

Бензогексоний

Пентамин

Гигроний

Арфонад

А) антидеполяризующего действия

· Тубокурарин

· Панкуроний

· Атракурий

Б)

деполяризующего действия

· Дитилин

Циклодол.

Применяется для лечения паркинсонизма. (Фармакологические свойства будут изложены позже).

М-Холиноблокирующие средства

вызвают эффекты угнетения парасимпатической иннервации.

Вещества неизбирательного действия, блокируя м₁, м₂ и м₃-рецепторы вызывают:

· Мидриаз – за счет расслабления круговой мышцы радужной оболочки (м₃). В результате уменьшается угол передней камеры глаза и ухудшается отток внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток), и

· внутриглазное давление повышается. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при глаукоме!

· Паралич аккомодации – в результате расслабления ресничной мышцы (м₃), что приводит к натяжению Цинновой связки, вследствие чего хрусталик уплощается, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.

· Снижение секреции экзокринных желез (м₃)

· Повышение частоты сердечных сокращений (м₂)

· Облегчение атриовентрикулярной проводимости (м₂)

· Снижение тонуса гладких мышц бронхов (бронхолитическое действие) (м₃)

· Снижение тонуса и моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта (м₃)

· Снижение тонуса гладких мышц мочевого пузыря. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при доброкачественной гиперплазии предстательной железы т.к. могут вызвать острую задержку мочи.

Большинство м-холиноблокаторов не изменяет тонус кровеносных сосудов, т.к. сосуды не имеют парасимпатической иннервации.

Возможные показания к применению м-холиноблокаторов:

В офтальмологической практике для:

исследования глазного дна
лечении иридоциклита (для предупреждения образования спаек между радужной оболочкой и капсулой хрусталика)
выявления истиной рефракции глаза при подборе очков

для подавления секреции желез при:

· гиперсаливации

· гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (для уменьшения секреции HCl как фактора агрессии).

в кардиологии при:

· брадиаритмииях

· АВ блоке

в качестве бронхолитических средств при бронхообструктивных заболеваниях легких, сопровождающихся бронхоспазмами
при коликах (болезненные спазмы гладких мышц; наиболее эффективны при кишечной колике).
для устранения симптомов отравления ФОС
в анестизиология

· для премедикации перед хирургическими операциями с целью:

а) предупреждения рефлекторной бродикардии и рефлекторного бронхоспазма ( во время операции возможно развитие вагусных рефлексов)

б) снижения секреции экзокринных желез

Атропин –

алкалоид, содержащийся в растениях белладонна (красавка), белена, дурман.

Является типичным неизбирательным м-холиноблокатором, вызывая все вышеперечисленные эффекты. Характерно также стимулирующее действие на ЦНС, что особенно ярко проявляется при интоксикации.

Симптомы интоксикации:

· бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение

· фотофобия

· паралич аккомодации

· ощущение «песка» в глазах (уменьшение секреции слезной жидкости)

· сухость во рту

· повышение температуры тела (снижение секреции потовых желез) – особенно опасно для маленьких детей!

· покраснение кожи

· тахикардия

· может несколько повыситься артериальное давление

· паралич кишечника

· паралич мочевого пузыря

Скополамина гидробромид

Алкалоид, содержащийся в мандрагоре. Фармакологичекое действие сходно с действием атропина, но в отличие от атропина угнетает ЦНС. Эффективен также в качестве противорвотного средства при укачивании.

Тропикамид

Применяется в офтальмологической практике, действует коротко (4-6 часов, тогда как продолжительность действия аторопина на мышцы глаза при местном применении – до 7 дней).

Платифиллин

Помимо блокады м-холинорецепторов вызывает т.н. миотропное спазмолитическое действие (снижает тонус гладких мышц, воздействуя на них непосредственно), блокирует вегетативные ганглии и угнетает сосудодвигательный центр. Это приводит к снижению артериального давления, однако в современной клинической практике гипотензивное действие платифиллина не используется.

Ипратропия бромид и тровентол

Применяются ингаляционно при бронхоспазмах, т.к, являясь четвертичными аммониевыми соединениями, плохо проникают через клеточные мембраны, и при ингаляционном применении мало всасываются в системный кровоток, что уменьшает побочное действие этих веществ.

Тиотропий

По сравнению с вышеописанными препаратами более эффективен в качестве бронхолитика, т.к. блокирует м1 и м3 рецепторы, но не влияет на пресинаптические м2 рецепторы. Таким образом не нарушается обратная отрицательная связь и не увеличивается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.

Пирензепин

Избирательное подавление секреции HCl.

Относительно избирательно блокирует М₁-ХР энтерохромафинноподобных клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к снижению высвобождения из ЭХП клеток гистамина – важнейшего стимулятора секреции HCl. Это приводит в избирательному подавлению секреции HCl. Применяется при гиперацидных гастритах и язвенной болезни желудка.

Ганглиоблокирующие средства.(ГБ)

Это вещества, которые блокируют н-холинорецепторы нейронального типа, в связи с чем

неизбирательно блокируют Н-ХР в симпатических и парасимпатических ганглиях, вызывая эффекты парасимпатической и симпатической денервации
снижают высвобождение катехоламинов из надпочечников

Эффекты зависят от устранения преобладающей иннервации.

В основном с устранением парасимпатической иннервации связаны:

· Мидриаз (в отношении мышц радужной оболочки тонус парасимпатической иннервации преобладает). Следует отметить, что при этом внутриглазное давление не изменяется, т.к.одновременно с нарушением оттока внутриглазной жидкости уменьшается ее продукция.

· Паралич аккомодации

· Понижение секреции экзокринных желез

· Частота сердечных сокращений обычно повышается, т.к. автоматизм синусного узла (у взрослого человека) находится под преимущественным контролем блуждающего нерва. Атриовентрикулярную проводимость ганглиоблокаторы не изменяют, т.к. АВ узел контролируется в равной степери парасимпатической и симпатической иннервацией.

· Снижение тонуса и моторики гладких мышц жкт

· Снижение тонуса мочевого пузыря

С устранением симпатической иннервации связано:

· Снижение тонуса кровеносных сосудов (артерий и вен).

· Снижение сократимости миокарда

В результате снижается АД (гипотензивное действие связано также и с уменьшением циркуляции катехоламинов в крови).

Действие ГБ на гладкие мышцы бронхов трудно прогнозировать, т.к. в связи с блокадой н-хр парасимпатических ганглиев снижается бронхоконстрикторное действие блуждающего нерва, а за счет блокады н-хр надпочечников уменьшается бронхолитическое действие адреналина.

Возможные показания к применениюГБ.

В современной медицине используется только сосудорасширяющее действие ГБ

при:

· Гипертензивных кризах

· Отеке легких (используется способность ГБ вызывать депонирование крови в венах, что снижает венозный возврат, и, как следствие, сердечный выброс, что приводит к снижению давления в малом круге кровообращения.

· Отеке мозга

· Проведении хирургических операций для управляемой гипотензии (метод, позволяющий на определенное время снизить АД для уменьшения кровопотери и предупреждения развития отека мозга). Сэтой целью используются препараты короткого действия.

· Тромбэмболии легочной артерии (устраняют патологические симпатические рефлексы)

· Иногда при спазмах сосудов конечностей

Четвертичные аммониевы соединения:

Бензогексоний и пентамин

Длительность действия 2-4 часа

Гигроний и арфонад

Длительность действия 15-20 мин

Третичные амины:

Мекамиламин

Хорошо проникает в ЦНС, используется для облегчения отвыкания от курения

Побочные эффекты ГБ.

Все эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев – побочные.

В связи с блокадой симпатических ганглиев вызывают ортостатическую (постуральную) гипотензию. Это осложнение вызывают все вещества, снижающие тонус вен. Ортостотическая гипотензия – это снижение АД при принятии вертикального положения тела. В норме, когда человек встает на ноги активируются симпатические рефлексы, что приводит к сужению вен, и венозный возврат к сердцу не изменяется. Если вены расширены (ГБ устраняют симпатические рефлексы), то кровь в них депонируется, венозный возврат к сердцу снижается, снижается сердечный выброс, снижается АД, и может возникнуть ишемия мозга, сопровождающаяся головокружением или потерей сознания. НЕОБХОДИМО ПРЕДУПРЕЖДАТЬ БОЛЬНЫХ О ТОМ, ЧТО ОНИ ДОЛЖНЫ ОСТАВАТЬСЯ В ПОЛОЖЕНИИ ЛЕЖА, ПОКА ПРОДОЛЖАЕТСЯ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА.

Курареподобные средства (КПС)

(Син. блокаторы нервно-мышечных синапсов, миорелаксанты периферического действия).

Блокируют нервно-мышечную передачу, в связи с чем вызывают расслабление скелетных мышц.

Возможные показания к применению:

· Для облегчения проведения хирургических операций

· Для облегчения интубации трахеи

· Для подавления спонтанного дыхания при переводе больного на управляемое дыхание

· Для облегчения вправления вывиха

· Для облегчения репозиции отломков кости при переломе

· Иногда при судорогах

КПС антидеполяризующего типа действия.

Блокируют н-хр мышечного типа, вследствие чего препятсятвуют деполяризации клеточных мембран. В качестве антагонистов используют антихолинэстеразные средства, т.к. они увеличивают содержание ацетилхолина в синапсах, что приводит к развитию конкуренции между ацетилхолином и миорелаксантом, и нервно-мышечная передача восстанавливается.

К ним относятся:

Тубокурарин

Панкуроний

Векуроний

Атракурий

КПС деполяризующего типа действия

В медицинской практике используется

Дитилин. По химическому строению представляет из себя две молекулы ацетилхолина, соединенные вместе. Стимулирует н-хр и вызывает деполяризацию клеточных мембран, что сопровождается сокщащениями мышц – фасцикулляциями. Но, в отличие от ацетилхолина, дитилин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой в холинергических синапсах, и мембрана остается деполяризованной, т.е. развивается стойкая деполяризация. На фоне деполяризации новый потенциал действия невозможен, поэтому мышцы расслабляются. Антихолинэстеразные средства не устраняют действие дитилина и даже усиливают его, т.к. накопление ацх усиливает деполяризацию, кроме того антихолинэстеразные средства ингибируют холинэстеразу плазмы крови, которая гидролизует дитилин.

Диействие дитилина продолжается 5-8 мин, но при недостаточности холинэстеразы плазмы крови может удлиняться. В этом случае необходимо вводить свежую цитратную кровь, содержащую холинэстеразу.