Лекция 4.

Частная фармакология.

Нейротропные вещества.

Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию.

НN-ХР

СНС	Симпатическая нервная система
ПСНС	Парасимпатическая нервная система
НА	Норадреналин
Адр	Адреналин
АХ	Ацетилхолин
АР	Адренорецепторы
НМ-ХР	Холинорецепторы мышечного типа
НN-ХР	Холинорецепторы нейронального типа

Все нервы, выходящие из ЦНС – холинэргические. У окончания этих волокон находятся Н-холинорецепторы.

Рецепторы к АХ:

1. Н-ХР (никотин-чувствительные); Н_N; H_M
2. М-ХР (мускарин-чувствительные); M₁-М₅

У окончания постганглионарных волокон ПСНС – М-ХР, промежуточный нейрон – холинэргический.

У окончания постганглионарных волокон СНС – АР, промежуточный нейрон  – адренэргический.

Вещества, влияющие на холинэргическую иннервацию.

Активаторы.

Холиномиметики – обладают действием, сходным с ацетилхолином.

Свойства АХ:

1. (CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃
2. синтезируется в пресинаптических окончаниях холинэргических нейронов из АцКоА и холина, депонируется, выбрасывается в синаптическую щель, взаимодействует с рецептором.
3. действует кратковременно
4. разрушается АХЭ (ацетилхолинэстеразой), образовавшийся холин захватывается рецепторами пресинаптических окончаний и возвращается в синтез АХ

Фармакологическая регуляция ХЭ передачи:

·        нейрональный захват прекурсоров (гемихолиний снижает)

·        депонирование медиаторов в везикулах (везамикол снижает)

·        высвобождение медиаторов из нервных окончаний (пимадин повышает, аминогликозиды снижают, ботулотоксин снижает)

·        инактивация выделения медиаторов (прозерин снижает)

·        взаимодействие с рецепторами (пре и постсинаптическими)

o       агонисты облегчают (АХ, карбахолин, дитилин)

o       антагонисты блокируют (атропин, гексоний, тубокурарин)

·        угнетение АХЭ (физостигмин)

Стимуляция ПСНС или введение АХ извне (внутривенно) вызывает одинаковые эффекты, объясняемые преимущественно влиянием АХ на М-ХР. Для анализа этого действия используют АХ или мускарин.

Действие АХ на различные подтипы М-ХР.

М₁-ХР:

·        вегетативные ганглии

·        ЦНС

М₂-ХР – преимущественно в сердце (кардиомициты предсердий).

Сократительные кардиомициты предсердий.

АХ→М₂-ХР→G_i→Снижение активности аденилатциклазы→Снижение концентрации цАМФ→ Снижение концентрации Са²⁺→снижение сократимости

Результат:

1. снижение сократимости предсердий (сила сокращений желудочков не изменяется, т.к. в них мало М₂-ХР)
2. снижение сердечного выброса

Проводящие кардиомиоциты.

АХ→М₂-ХР→Посредством G_i-белка осуществляется следующее:

1. снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение входящего Са²⁺-потока
2. активация выходящего K⁺-потока.

Результат:

1. гиперполяризация проводящих кардиомиоцитов
2. снижение ЧСС

Также:

3. снижение автоматизма
4. снижение проводимости

ИТОГО (действие на М₂-ХР):

1. снижение сердечного выброса
2. снижение ЧСС
3. снижение автоматизма
4. снижение проводимости

М₃-ХР – преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах

Локализутся преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активация киназы легких цепей миозина→взаимодействие актин-миозин→сокращение

Локализация гладких мышц.

• круговая мышца глаза (m. sphincter pupillae)
• в бронхах
• весь ЖКТ (включая желчный аппарат)
• мочевой пузырь
• сосуды

Действие ацетилхолина на различные органы.

1. Глаз.

Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через зрачок дренируется в шлемов канал.

М₃→сокращение m. sphincter pupillae→миоз (сужение зрачка)→радужка истончается→внутриглазная жидкость легче оттекает в шлемов канал→снижается внутриглазное давление

Также:

1. спазм аккомодации
2. напряжение цилиарной мышцы

2. Бронхи: бронхоспазм.

3. ЖКТ: повышение тонуса и перистальтики.

4. Мочевой пузырь: повышение тонуса.

5. Действие ацетилхолина на эндотелий сосудов.

М₃ эндотелия сосудов не иннервируются.

В эндотелиоцитах:

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активация NO-синтазы→активация реакции разложения аргинина на цитруллин и NO→диффузия NO за пределы клетки

В гладких мышцах:

NO→активация гуанилатциклазы→повышение концентрации цГМФ→снижение концентрации Са²⁺→релаксация миоцита

6. Действие АХ на клетки экзокринных желез.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→повышение активности экзоцитоза

Результат:

Повышение секреция клеток с М₃-ХР (слёзных, слюнных, бронхиальных, в желудке – активация секреции HCl, потовых желез).

Эффекты ацетилхолина на Н-ХР проявляются при блокаде М-ХР (например, атропином)

• повышение АД (действие на надпочечники)
• повышение частота и амплитуды дыхания

Классификация лекарственных веществ, влияющих на холинэргическую иннервацию.

1. активаторы холинэргических синапсов
а)лекарственные вещества, активирующие М и Н холинорецепторы	б)антихолинэстеразные средства (непрямые, опосредованные стимуляторы М и Н ХР)		в)лекарственные вещества, стимулирующие только М-ХР	г)лекарственные вещества, стимулирующие только Н-ХР
АХ карбахолин	Обратимого действия	Необратимого действия	ацекледин пилокарпин	никотин цитизин (0,15%  раствор=цититон) лобелин
	прозерин физостигмин армин галантамин	фосфакол

Карбахолина гидрохлорид

• сarbacholini hydrochloridum син: Carbacholum
• действует 1,5 ч.
• снижает внутриглазное давление при глаукоме

Глаукома также лечится следующими М-холиномиметиками:

Пилокарпина HCl (Pilocarpinum)

• существует только в глазных каплях (из-за высокой токсичности не может применятся системно)

Ацекледин (глаунорм)

• может вводится парентерально
• устраняет атонию кишечника и мочевого пузыря (остальные эффекты – побочные)