Лекция 30.

Противогрибковые средства.

Грибы:

• совершенные (вызывают дерматомикозы)
• несовершенные

Микозы:

• системные (глубокие)
• поверхностные

a)      поверхностные заболевания слизистой ЖКТ, полых органов

b)      дерматомикозы

Классификация:

1.средства для лечения системных микозов	·     амфотерицин B ·     фторцитозин ·     кетоконазол ·     флуконазол
2.средства для лечения поверхностных микозов	·     миконазол ·     клоритримазол ·     эконазол ·     нистатин		лечение кандидомикозов (несовершенные грибы)
	·     тербинафин (ламизил) ·     гризеофульвин		лечение дерматомикозов

Амфотерицин B

• антибиотик
• наиболее токсичен из всех антибиотиков
• спектр: histopl, caps, criptococcus leoformans, coccidioides immitis, asp, blastomyces derm
• характер действия фунгицидный для растущих грибов, фунгистатический для зрелых грибов

Механизм действия

• обладает сродством к стерольным элементам (эргостеролы выстилают поры клеточной стенки гриба)→соединяется с ними→максимально раскрываются поры→развивается “ионный бум”→потеря K⁺ и других низкомолекулярных соединений клеткой
• вводится внутривенно
• не проникает через ГЭБ, если нет грибкового поражения головного мозга
• часто сочетают с синтетическими препаратами более узкого спектра действия

Побочные эффекты:

• токсическое действие на стероловые элементы эритроцитов
• лихорадка (в 98-99%)
• нарушение функции почек (в 86%)
• артериальная гипертензия
• гипогликемия
• анемия
• неврологические нарушения
• анафилактический шок

Фторцитореном

• пролекарство

• механизм действия: фторцитозин→5-F-уридиловая кислота→5-F-дезоксиуридиловая кислота→угнетение тимидилсинтетазы→уменьшение синтеза ДНК

Побочные эффекты:

• гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения)
• диспепсия (тошнота, диарея)
• нарушение функции печени

Кетоконазол (низорал)

Механизм действия

• действует на aspergillus
• менее токсичен по сравнению с другими препаратами

Побочные эффекты:

• аллергия
• эндокринные нарушения (снижение выработки половых гормонов)
• нарушение функции печени

Нистатин

• применяется только местно
• можно применять внутрь - не всасывается
• существуют формы в мазях, аэрозолях
• действует на candida albicans
• механизм действия и структура примерно как у амфотерицина B
• применяется для снижения дисбактериоза при антибиотикотерапии

Клотримазол

• используется при терапии вульвовагинтов, молочницы

Гризеофульвин

• вводится внутрь
• накапливается в кератообразующих слоях кожи (перед эффектом должно пройти длительное время)
• характер действия-фунгицидный
• спектр: эпидермофиты, микроспоры, трихофитии
• механизм: нарушение микротрубочного аппарата→снижение синтеза РНК

Побочные эффекты:

• аллергия, фотосенсибилизация
• головная боль (проникает в ЦНС→вызывает спутанность сознания)
• тошнота
• нарушение функции печени (индуктор СМО→повышение инактивации других ЛВ)
• время лечения онихомикозов – 78 недель

Тербинафин (ламизил)

*механизм:

• лечение онихомикозов – 12 недель
• действует на Candida при местном применении

Побочные эффекты:

• аллергия
• тошнота, анорексия, диарея

Миконазол

• применяется местно, системное применение не рекомендуется

Противовирусные средства.

Амантадин (мидантан)

• противопаркинсоническое и противовирусное ЛВ

Ремантадин

• снижение побочных эффектов в отношении ЦНС, характерные для амантадина
• средство профилактики гриппа (в 24-48 ч после контакта с вирусом A II гонконг)

Механизм:

• торможение адгезии вирусных частиц на клетках
• ингибирующее действие на белок M₂ – ионный канал

Ацикловир

• пролекарство
• механизм: трансформация до моно- и дифосфтов с помощью систем вирусов→трифосфат→блок ДНК-полимеразы→снижение синтеза ДНК вирусов, на ДНК хозяина действует значительно меньше, т.к. энергичнее фосфолириуется в зараженных вирусом клетках
• применение: вирус простого и опоясывающего герпеса (у цитомегаловируса нет тимидинкиназы, необходимой для трансформации ЛВ в моофосфат, неэффективен в отношении цитомегаловируса)

Препараты выбора при лечении цитомегаловирусной инфекции:

Ганцикловир

• Механизм действия похож на ацикловир, но нет необходимости в тимидинкиназе

Фоскарнет

• препарат резерва
• более токсичен, нефротоксичен

Рибовирин

• блокатор РНК-полимеразы
• действует на вирус гриппа A, B

Идоксуридин

• механизм: блок тимидинсинтетазы→снижение репликации ви русной ДНК
• применяется местно (в глаза)
• используется при инфекциях конъюктивы

Оксолин

• препарат выбора при остроконечных кондиломах
• применяется местно в мазях

Зидовудин (азидотимидин)

• механизм: блок вирусной ревертазы

Применение

• у больных СПИДом – снижение оппортунистической инфекции (а для лечения пневмоцистной пневмонии – бактрим)
• у носителей ВИЧ – задержка развития СПИДа на года
• снижение риска инфицирования плод

Отрицательные черты:

• угнетают систему крови

Ставудин, диданозин

• механизм аналогичен
• быстро возникает устойчивость, замедление возникновения устойчивости при комбинации с ингибиторами ревертазы и протеаз

Отрицательные черты:

• диданозин может вызывать нейропатии

Ингибиторы ВИЧ-протеаз:

Саквиновир

• профилактика и продление жизни 1-3 года

Действующие сочетания:

• зидовудин+диданозин (ставудин)+сакиновир

ИФН – слабые противовирусные ЛВ

Стиуляторы синтеза ИФН в организме:

·  арбидол
·  амиксин ·  полудан (применяют в офтальмологии)		повышение Tхелперной и NK-активности