Лекция 3.

Общая фармакология. Фармакодинамика.

Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Чем больше V_d, тем больше период полуэлиминации (t_½).

β-фаза

α-фаза

t½

α – фаза распределения вещества

β – фаза элиминации

2^х – камерная модель

1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани

2 - плохо перфузируемые ткани

Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V_d, освобождаемого от вещества в единицу времени.

Системный (общий) клиренс:

Cl_t=V_d*K_el

Cl_t=0,693V_d/t_½

Клиренс бывает:

1. метаболический
2. экскреторный

Cl_t=Cl_met+Cl_excr

Cl_t=Cl_{почечный}+Cl_{печеночный}+Cl_{остальное}

Cl_{почечный}=C_моча*V_моча/C_плазмы

Cl_{почечный} (Cl_r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение)

Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:

1. полностью фильтруются
2. не реабсорбируется

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F).

F=Q/D*100%

При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.

Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность.

Определение F:

AUC внутривенно

AUC внутрь

AUC _внутрь/AUC _{внутривенно}=F

(AUC, Area Under Curve = площадь под кривой концентрации)

Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации)

Терапевтическая концентрация вещества в крови.

Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением.

cтер

cmin

cmax

 

(c_max; c_min) – терапевтическая широта (коридор)

c_тер зависит от:

1. объема введенного вещества (прямая зависимость)
   D/T= c_тер *Cl_t
2. при энтеральном введении c11 поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё
   Поддерживающие дозы:
   Dп= (c_тер *Vd*T)/(1,44*F*t_½)
3. вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2

Определение терапевтической дозы:

1. построение кривой клиренса
2. определение t_½
3. определение K_Cl=ln2/t_½=0,693/t_½
   Полулогарифмическая система:
   K_Cl=tgα
4. определение Vd=D/C₀

Фармакодинамика.

Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.

Механизмы действия. Мишени:

1. рецепторы
2. ионные каналы
3. ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)
4. транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na⁺/K⁺ АТФазы)

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.

Свойства рецепторов:

1. селективность (определяется строением)
2. лабильность (регулируется лигандами)
3. по локализации в клетке делятся на:
• мембранные
• внутриклеточные

Мембранные рецепторы:

1.      непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)

2.      непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)

3.      взаимодействующие с G-белками (G_s, G_i ->АТФаза, G_q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.

• М-холинорецепторы
• рецепторы к пептидным гормонам
• рецепторы к адреналину

Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором.

Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия.

Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно.

Аффиность – способность вещества связываться с рецептором.

Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика.

K_d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе.

Получим выражение для константы диссоциации:

V₁=k₁[B][R] (скорость прямой реакции)

V₂=k₂[B-R] (скорость обратной реакции)

В условиях равновесия имеем:

k₁[B][R]=k₂[BR]

K_d=k₂/k₁=[B][R]/[BR]

Чем меньше K_d, тем выше аффинитет, больше прочность связи

Используют понятие pK_d (pK_d=-lgK_d).

Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними.

Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам).

Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы.

Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая.

Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной).

Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы).

Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

Пример частичных агонистов:

β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

Свойства вещества:

·        структура

·        физико-химические свойства

·       

Еmax

доза или концентрация

ЭД50 вещества А

50% эффективности вещества А

50% эффективности вещества Б

 

ЭД₅₀ – мера активности вещества

Е_max – мера эффективности (max эффект)

ЭД50

Emax

50%

Для удобства подсчета ЭД₅₀ шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше).