Лекция 24.

Средства, влияющие на миометрий.

Средства, влияющие на систему крови.

Средства, нарушающие тромообразование.

ЛВ, влияющие на свертываемость крови:

1)      антиагреганты

2)      антикоагулянты

3)      фибринолитики

Антиагреганты – препятствуют агрегации тромбоцитов.

Физиологические антиагреганты:

• PGI₂
• NO

Некторые механизмы тромбообразования:

• При повреждении тромбоциты связываются с фактором Вилебрандта, коллагеном, фибриногеном и др. белками субэндотелиального матрикса с помощью тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa). Связь с фибриногеном является мишенью для многих антиагрегантгых средств.
• Тромбоциты активируются через IIa→высвобождается АДФ, серотонин→стимуляция агрегации тромбоцитов;
• Повышение Ca²⁺ в тромбоцитах→повышается активность ФЛА₂→образуется арахидоновая кислота→посредством ЦОГ превращается в PG G₂/H₂→посредством Tx-синтазы превращается в TxA₂→аутоактивация ФЛС в тромбоцитах→повышение Ca²⁺ в тромбоцитах→повышение высвобождение АДФ, активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa→взаимодействие с фибриногеном→агрегация тромбоцитов

События от адгезии тромбоцитов до агрегации.

Механизм действия простагландинов.

ЛВ, действующие на систему TxA₂-PGI₂

Ацетилсалициловая кислота.

PGI2

Возможное объяснение преимущественного действия АСК на синтез TxA₂:

• АСК ингибирует ЦОГ необратимо
• в тромбоцитах не синтезируется новой ЦОГ→агрегационные свойства утрачиваются до конца жизни тромбоцита
• эндотелий синтезирует новую ЦОГ и через несколько дней восстанавливает её пул→синтез PGI₂ продолжается

Таким образом, необходимо:

• в качестве антиагреганта назначать АСК реже, чем в качестве противовоспалительного средства (пул тромбоцитов восстанавливается через 2 суток→назначается 1 раз в сут)
• назначать в минимальных дозах для снижения действия на эндотелий (75-325 мг)

Отрицательные черты:

• угнетение образование гастропротективных PG I₂/E₂→ульцерогенное действие
• повышение кровоточивости (ЖКТ-кровотечения)
• бронхоспазм (повышение синтеза лейкотриена)

Индобуфен

• ингибирует ЦОГ и Tx-синтазу
• повышает относительное количество PGI₂ по отношению к Tx
• снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов

Эпопростенол

• препарат PGI₂
• вводится только внутривенно
• минимальное время действия (быстро разрушается)
• применяется: при экстракорпоральном кровообращении, как вазорелаксант при лечении гипертензии

Дипиридамол

• ингибиторует ФДЭ→вызывает снижение разрушения цАМФ→↑цАМФ→↓Ca²⁺→снижается агрегация тромбоцитов
• повышает уровень аденозина в крови, т.к. препятсвует его захвату эндотелием и эритроцитами. Аденозин обладает антиагрегантным действием (аденозин→α₂-рецепторы в тромбоцитах→G_S→АЦА→↑цАМФ)
• вазорелаксант

ЛВ, препятствующие действию АДФ на ТЦ

АДФ-R в мембранах тромбоцитов→G_i→↓АЦА→↓цАМФ→↑Ca²⁺→↑агрегация

ЛВ: тиклопидин, клопидогрел

• избирательно и необратимо ингибируют рецепторы к АДФ
• действуют их активные метаболиты
• латентное время 2-7 дней
• время после отмены до 7 дней

Отрицательные черты тиклопидина:

• 20-25% диспепсия
• 10% кожные сыпи
• нейтропения (2-2,5%)
• апластическая анемия
• более активен (суточная доза 75 мг)

Отрицательные черты клопидогрела

• те же, но вероятность их развития меньше

Блокаторы GP IIb/IIIa

1)      моноклональные АТ – абциксимаб

·        препараты химерных АТ (Fab-мышиные, Fc-человеческие)

·        действует необратимо

·        вводится внутривенно

·        действует до 48 часов

·        применение: профилактика тромбозов при коронароангиопластике

Отрицательные черты:

·        повышенная кровоточивость

·        образование АТ к себе→тромбоцитопения

2)      блокаторы GP-рецепторов (по аминокислотному составу напоминают фибриноген, связываются с IIb/IIIa, подобны ядам некоторых змей, например, варфарину)

·        энтифабатид

o       действует быстро и обратимо (время действия 4-6ч)

·        тирофибан

o       непептидный ингибитор GP-рецепторов

Отрицательные черты:

·        кровоточивость

·        тромбоцитопения

Антикоагулянты

• снижают свёртываемость крови

1)      прямого действия – действуют на факторы свертывания в крови

2)      непрямого действия – угнетают синтез факторов свёртывания в печени

Гепарин

·        прямого действия

·        смесь различных гликозоаминогликанов

·        активирует антитромбин III

·        вводится внутривенно, можно подкожно, действует быстро

Отрицательные черты:

• связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IV тромбоцитов→инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IV ф-р)-2-2,5%
• необходим контроль – коагуляционные тесты

Низкомолекулярные гепарины

Эноксапарин-Na

Нандропарин Ca

• меньше связываются с белками крови→концентрация относительно постоянна
• тромбоцитопения реже
• большая биодоступность при подкожном введении
• выше время действия (меньше инактивация)
• применяется преимущественно при вензоном тромбозе, ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении

Отрицательные черты:

• высокая цена