Лекция 22.

Антиатеросклеротические средства.

Атеросклероз: ↑ХС, ↑ТАГ.

ХС и ТАГ циркулируют в составе липопротеинов.

Липопротеины: гидрофобное ядро +поверхностный слой (фосфолипиды +апоB2)

Виды ЛП:

• ХМ
• ЛОНП
• ЛНП
• ЛПП
• ЛВП

ХМ=500 нм

ЛОНП=55% ТАГ

ЛПП (производные ЛОНП)

ЛНП=55%ХС, транспортируют ХС в ткани

ЛВП=12 нм, не фиксированы в эндотелии, захватывают ХС, при помощи ЛХАТ превращает его в ЭХС (этерифицированный ХС).

↑ХС в клетке→снижение синтеза рецепторов к ЛНП→снижение рецептор-зависимого эндоцитоза (описана “обратная отрицательная связь”)

Метаболизм липопротеинов:

ЛНП могут вызывать атеросклероз при:

• повышении ЛНП в крови (гипо, дислипидемия)
• повреждении интимы сосудов (апоB100-рецептор-зависимый эндоцитоз макрофагами)

Модифицикация липипротеинов:

• окисление (макрофаги продуцируют активные формы кислороды)
• гликозилирование

Модифицированные липопротеины захватываются с помощью скавенджер-рецепторов→ мкроваги поглощают ЛП без ограничений→из макрофагов образуются пенистые клетки (foam cells).

ХС_ЛВП→ХС_ЛОНП с помощью транспортных белков на поверхности гепатоцитов.

При снижении ЛОНП относительное содержание ЛВП повышается.

Повреждают эндотелий:

• NO
• катехоламины
• пероксиды
• никотин
• иммунные комплексы
• тромбообразование

Действие антиатеросклеротических средств:

• снижение ЛНП в крови
• защита интимы сосудов

Классификация:

I.      гиполипидемические средства	1.    статины (ингибиторы 3-OH-3-метилглутарил-коАредуктазы)	·  ловастатин ·  симвастатин ·  флувастатин ·  правастатин ·  аторвастатин
	2.    секвестранты желчных кислот	·  холестирамин ·  холестипол
	3.    фибраты (производные фиброевой кислоты)	·  гемифиброзил ·  фенофибрат ·  безафибрат ·  клофибрат
	4.    кислота никотиновая (ниацин), витамин PP
II.      ангиопротекторы	1.    пармидин
	2.    антиоксиданты	·  пробукол ·  аскорбиновая кислота ·  токоферол

Дислипидемии:

• первичные (генетические деффекты) – фармакологическая терапия неэффективна
• вторичные

o       ожирение

o       невротический синдром – повышает риск атеросклероза, можно назначить α-АБ

o       анорексия)

Повышают риск атеросклероза:

• гормональные контрацептивы
• диуретики
• β-АБ (неселективные)
• ГЛКС

Гиперлипопротеинемии:

I	↑ ХМ
IIa	↑ ЛНП
IIb	↑ ЛНП, ЛОНП
III	↑ ЛПП
IV	↑ ЛОНП
V	↑ ХМ

Статины

• ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы→нарушение синтеза ХС в печени→снижение его содержания→активизация синтеза рецепторов для ЛНП→снижение ЛНП в крови (на 40%)
• показаны при IIa типе (в основном)
• менее выраженно и стабильно снижают содержание других атерогенных ЛП
• высокая эффективность: гиполипидемическое действие с плейотропным эффектом (механизм неизвестен)
• противовоспалительное действие – снижение повреждение эндотелия
• снижеие тромбообразования
• активация NOS (NO-синтазы)
• снижение пролиферации гладкомышечных клеток
• стимуляция апоптоза
• снижают активность макрофагов и высвобождение O₂

·        хорошо переносятся

• некоторые статины метаболизируются при помощи СМО (P-450) (система микросомального окисления)
• ловастатин, симва, аторва (P-450, изофермент CYP-3A4), другие – CYP-2C9 и частично предыдущий (флувастатин)
• сульфапер метаболизируется сульфотрансферазой (правастатин)
• при систематическом назаначении повышают ЛВП

Отрицательные черты:

• повышение содержания печеночных ферментов в крови (без нарушения функции печени)
• повышение КФК→миопатии,рабдомиолиз

Нельзя сочетать:

• СМО ингибируют эритромицин, циклоспорин, итроконазол (CYP-3A4)→повышение концентрации статинов в крови→рабдомиолиз
• статины+фибраты (как и с витамином PP) вызывают рабдомиолиз

Секвестранты желчных кислот

• анионнообменные смолы
• применяются в больших количествах
• в кишечнике не всасываются и связывают желчные кислоты→повышают образование желчных кислот в печени→снижение ХС в печени (+снижение всасывания ХС)→повышение синтеза ЛНП-рецепторов печени→снижение ЛНП крови
• показаны при IIa типе
• хорошо переносятся
• хорошо переносятся при сочетании со статинами – взаимное усиление действия (снижение ЛНП на 60%)

Отрицательные черты:

• возможна диспепсия
• нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и ЛВ→назанчаются между приемами пищи

Фибраты

• повышают активность липопротеинлипазы эндотелия→повышается каатаболизм ЛОНП, ЛПП→снижается их содержания в крови
• содержание ЛНП изменяется по-разному
• применяеются при III и IV типе
• также нарушают синтез ХС в печени

Отрицательные черты:

• клофибрат – канцероген для гепатобилиарной системы

Гемифиброзил

• снижение ЛОНП, ЛПП, возможно ЛНП; при длительном использовании повышается ЛВП
• не применяется при ЖКБ, холециститах

Ниацин

• антиатеросклеротическое действие – 3-6 г/сут (большие дозы)
• механизм: снижают липолиз в жировой ткани (снижается активность ТАГ-липазы)→снижаются ЖК в крови→снижается синтез ТАГ и ЛОНП в печени
• непосредственно снижают синтез и высвобождение ЛОНП→снижение содержания всех атерогенных ЛП в крови, повышение ЛВП
• возможно применение при всех типах

Отрицательные черты:

• плохо переносятся (из-за больших доз)
• расширение сосудов кажи верхней половины туловища-парестезии, головокружение (снижаются при приеме аскорбиновой кислоты)
• нарушение функции печени
• аритмии
• раздражающее действие (язвенная болезнь желудка)
• повышение содержания мочевой кислоты

Эндурацин

• медленно высвобождающийся вит PP (высоко токсичен)

Антиоксиданты

• эффективность не подтверждена

Пробукол

• обладает гиполипидэмическим действием (снижает ХС, ЛНП)
• снижение ЛВП→больше выражена антиоксидантная активность

Механизм:

• тормозит модификацию ЛП