Лекция 21.

Мочегонные средства (диуретики).

Используются преимущественно для выведения жидкости из организма, также для снижения АД (препараты первого ряда), для экстренного выведения химических веществ (при отравлениях).

Физиологические регуляторы диуреза:

• на дистальные извитые канальцы и начальную часть собирательных трубочек действует алдьдостерон (реабсорбирует Na⁺, выводит K⁺)
• на собирательные трубочки действует вазопрессин – АДГ (реабсорбция H₂O)
• ПНФ (предсердный натрийуретический фактор)

o       снижает реабсорбцию Na⁺ и соответственно H₂O

o       способствует вазодилятации афферентных артериол (капилляров) – действует на фильтрацию и суженные выносящие сосуды

o       в 20 р активнее фуросемида

• PG-E_2α, F_2α

o       выделяются в ответ на введение вазоконстрикторов

o       вызывают расширение сосудов

o       снижают реабсорбцию Na⁺, Cl^-

o       снижают действие вазопрессина

o       действуют на восходящую часть петли Генле

Максимальный эффект может быть получен посредством влияния на процесс реабсорбции, т.е. эффективны те ЛВ, которые влияют на реабсорбцию Na⁺, Cl⁺, H₂O.

Классификация:

I.      диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев	1.вещества, содержащие сульфаниламидную группировку	a)      тиазиды	· дихлотиазид · циклометиазид
		b)      соединения различной структуры («нетиазидной»)	· фуросемид · клопамид · оксодолин · индапамид (арифон)
	2.производные дихлорфеноксиуксусной кислоты		· кислота этакриновая
	3.ксантины		· эуфиллин
	4.производные птеридина		· триамтерен
	5.производные пиразиногуанидина		· амилорид
II.      антагонисты альдостерона			· спиронолактон
III.      осмотически активные диуретики			· маннит · мочевина

Дихлотиазид

• используется при ХСН, глаукоме, артериальной гипертензии (с другими ЛВ)
• действует в области дистальных извитых канальцев, снижает реабсорбцию Na⁺, Cl^-
• влияет на проксимальные канальцы – снижает котранспорт Na и Cl
• хорошо всасывается в ЖКТ, максимальный эффект через 30-60 мин, время действия 8-12 ч (назаначается 1 р в сутки), назначается с утра
• используют при гиперкальциурии (при нарушении образования паратгормона)

Отрицательные черты:

• повышение экскреции K⁺ (гипокалиемия)
• повышение выведения Mg²⁺ (Mg²⁺-зависимая Na⁺/K⁺ АТФаза)
• повышает диурез
• задерживает Ca²⁺ в организме (гиперкальциемия) – этот эффект может быть положительным:

o       при нефролитиазе, когда в камни входит Ca²⁺

o       при остеопорозе)

• снижает выведение мочевой кислоты→накопление уратов в крови→обострение подагры (редко)
• снижение АД (снижение ОЦК, вазодилятация)
• гипокалиемия, гипомагниемия
• аллергия
• гипергликемия
• диарея, общая слабость, головокружение (потеря электролитов)
• нефрогенный сахарный диабет (надостаток АДГ): это ЛВ тормозит полиурию (снижают градиент ОЦК/первичного фильтрата), механизм неясен

Циклометиазид:

• действует преимущественно на проксимальные канальцы
• в 50 раз активнее предыдущего препарата, быстрее развиваются побочные эффекты

Фуросемид

• действует на восходящую часть петли Генле (снижает реабсорбцию Na⁺, Cl^-), на проксимальные канальцы
• повышение выведения Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺
• при внутирвенном введении латентное время 3-4 мин, время действия 1-2 ч
• если принимать внутрь (латентное время 30 мин, время действия 3-4 ч
• может выводить 6-8 л за 1-2ч→может развиться гипогликемия
• используется при гиперкальциемии
• используется при ХСН, для купирования отёка легких (ОСН)
• используется для форсированного диуреза при отравлениях

Кислота этакриновая

• действие см. предыдущий препарат
• показания те же
• менее эффективен, чем предыдущий препарат
• действует до 8 ч (внутрь)

Клопамид

• действует 8-18ч

Оксодолин

• оксодолин действует до 3 суток

Индапамид (арифон)

• действует примерно как тиазиды (влияние на дистальные канальцы>влияния на проксимальные)
• снижает реабсорбцию Na⁺, Cl^-
• менее активно выводит Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺
• селективно действует на гладкомышечные клетки сосудов (блокатор Ca-каналов L-типа)→снижает ОПС
• небольшое диуретическое действие, сильное гипотензивное действие (применяется при артериальной гипертензии)
• не влияет на гипертрофию левого желудочка

Отрицательные черты:

• гипокалиемия, гипоурикемия
• метаболический алкалоз (гипохлоремический) (лучше вводить KCl→повышение K⁺, Cl^-)
• утомляемость, головная боль, парестезии, диарея (из-за потери электролитов)

Противопоказания:

• цирроз печени (может вызвать печеночную энцефалопатию)

Эуфиллин

• симпатолитик→ вызывает повышение кровоснабжения почек→повышение фильтрации
• незначительное повышение диуреза

K⁺/Mg²⁺-сберегающие диуретики

• триамтерен
• амилорид
• спиронолактон

Триамтерен

• действует в конце дистальных, начале собирательных трубочек
• блокатор Na⁺-каналов
• небольшая диуретическая активность (необходимо сочетать с другими диуретиками)
• гиперурикемия
• максимальный эффект через 2 ч, время действия 8ч

Отрицательные черты:

• гиперкалиемия
• гипермагнийемия
• слабость, диспепсия

Амилорид

• небольшая диуретическая активность
• действует до 1 суток
• гиперурикурия
• повышение выведения Ca²⁺

Спиронолактон (верошпирон)

• антагонист альдостерона (блокатор минералокортикоидных рецепторов)
• высокая активность
• эффективен при циррозе печени
• препятсвует образованию активных метаболитов альдостерона
• небольшое время действия, образование активных метаболитов – кашренон, действующих до 16 ч
• эффект через 2-5 дней

Отрицательные черты:

• гирсутизм у женщин
• гинекомастия с болезненностью у мужчин
• гиперкалиемия

Сочетания лекарств:

• тиазиды+
• дигоксин→повышение токсичности
• хинидин→повышение эффективности или токсичности
• гипотензивные средства→повышение гипотензивного эффекта
• фуросемид+

o       аминогликозиды→повышение ототксического действия

o       индометацин→снижение диуретического эффекта

o       сердечные гликозиды→повышение риска (снижение синтеза PG), развитие интоксикации (снижение K⁺)

• спиронолактон+

o       индометацин→снижение диуретического эффекта

o       дигоксин→повышение концентрации дигоксина в крови (снижение канальцевой секреции)

Классификация по локализации действия:

1.средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев	· дихлотиазид · циклометиазид · индапамид · клопамид · оксодолин
2.средства, действующие на толстый сегмент восходящей петли Генле («петлевые» диуретики)	· фуросемид · кислота этакриновая
3.средства, действующие на конечную часть дистальных канальцев и собирательной трубки (K, Mg-сберегающие диуретики)	· триамтерен · амилорид · спиронолактон
4.средства, действующие на проксимальные почечные канальцы	· эуфиллин
5.средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в проксимальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)	· маннит