Лекция 20.

Гипотензивные средства.

Артериальные гипертензии бывают первичными и вторичными.

Эндогенные вазоконстрикторы: адр, НА, АТ II, вазопрессин, PGF_2α, Tx (тромбоксан).

1.Cредства, снижающие стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердечнососудистую систему (нейротропные).	a)      снижающие тонус вазомоторных центров			·  гуанфацин ·  клофелин ·  метилдофа ·  моксонидин
	b)      ганглиоблокаторы (ГБ)			·  пентамин ·  бензогексоний ·  гигроний
	c)      симпатолитики			·  октадин ·  резерпин
	d)      адреноблокаторы	1.α-АБ	§     блокаторы пост и пресинаптических α-АБ	·  фентоламин ·  тропафен
			§     блокаторы постсинаптических α1-АБ	·  празозин ·  доксозозин
		2.β-АБ	§     β1,β2-АБ	·  анаприлин (пропранолол)
			§     преимущественно β1-АБ	·  атенолол ·  талинолол ·  метопролол
		3.β,α-АБ		·  лабеталол ·  карведиол
2.Cредства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.	a)      ингибиторы синтеза ангиотензина II			·  каптоприл ·  эналаприл ·  трандолаприл
	b)      блокаторы ангиотензиновых рецепторов			·  лозартан
3.Миотропные средства (сосудорасширяющие прямого миотропного действия).	a)      средства, влияющие на ионные каналы		блокаторы Ca-каналов	·  фенигидин (нифедипин) ·  дилтиазем
			активаторы K-каналов	·  миноксидил ·  диазоксид
	b)      донаторы NO			·  Na нитропруссид
	c)      различные лекарственные вещества			·  апрессин ·  дибазол ·  сульфат магния
4.  Диуретики.				·  фуросемид ·  спиронолактон ·  дихлотиазид
5.  Ингибиторы вазопептидаз.				·  омапатрилат.

Клофелин

• стимулирует постсинаптические α₂-АР в ростральной части солитарного тракта→влияние на тормозные нейроны→угнетение сосудодвигательного центра→угнетение эфферентных преганлионарных волокон→снижение работы сердца→снижение АД
• активация вагуса→снижение силы сердечных сокращений→снижение АД
• снижение продукции ренина
• внесинаптические α₂-АР→снижение выброса НА и адреналина мозговым слоем надпочечников
• седативный эффект (потенциирует наркотики, алкоголь)
• снижение температуры тела
• повышение аппетита
• время действия 6-12 ч (применяют 2-3 раза в сутки)
• при длительном назначении вызывает запоры (за счёт снижения секреции желез ЖКТ)
• задержка Na⁺ в организме
• действует на имидазолиновые рецепторы (I₁) в солитаром тракте

Метилдофа

• действует 24 часа (как и гуанфацин)
• метилдофа→α-метилнорадреналин→активация α₂-АР (далее см. клофелин)

Отрицательные черты:

• при длительном применении вызывает депрессию, лекарственный паркинсонизм

Моксонидин

• действует на I₁-рецепторы
• снижает ОПС, силу сердечных сокращений, продукцию ренина
• нет седативного эффекта
• применяется 1 раз в сутки

Отрицательные черты:

• сухость во рту

Имимдазолиновые рецепторы.

• I₁: мембраны нейронов ствола мозга, хромаффинные клетки, почки, ТЦ
• I₂: м/х и мембраны нейронов коры, почки, печень, ТЦ, плацента

Ганглиоблокаторы

• в терапевтической практике используют только при гипертензивном кризе (из-за большого количества побочных эффектов, неселективности)
• вводятся внутривенно
• используются при хирургических операциях на сердце

Симпатолитики

• снижают содержание НА в везикулах
• снижают ОПС
• силу сердечных сокращений
• продукцию ренина
• снижают АД

Отрицательные черты:

• большое латентное время, большое время полуэлиминации вызывают необходтмость в комбинации с другими лекарственными веществами
• октадин вызывает ортостатическая гипотензия (синдром «первой дозы»)

Фентоламин, тропафен

• для лечения гипертензивного криза
• при синдроме Рейно (но: α₂-АБ→↑НА)
• препарат выбора при феохромоцитоме (блок внесинаптических α₂-АР)

Празозин

• α₁-АБ
• снижает ОПС, силу сердечных сокращений, продукции ренина
• время действия 8-10 ч, максимальный эффект через 4 ч
• не купирует гипертензивных кризов

β-АБ

·  блок β-АР сердца, снижение силы сердечных сокращений, ЧСС, снижение ударного объёма, минутного объёма ·  блок пресинаптических β-АР сосудов, снижение выделения НА ·  угнетение β-АР ЮГА почек, снижение продукции ренина ·  угнетение центральных звеньев СНС

снижение тонуса периферических сосудов→снижение АД

β,α-АБ

лабеталол	карведилол
β:α=3:1	β:α=(10-100):1
снижение ОПС и АД (постнагрузки)
существенно не влияет на сердечный выброс	снижает сердечный выброс (снижение преднагрузки)
снижение продукции ренина
снижение ЧСС
	антиоксидантная ативность, препятствует гипертрофии левого желудочка
время действия 8-10 ч	время действия 15ч
применение: артериальнае гипретензии	применение: артериальные гипертензии, коронарная недостаточность, ХСН

Побочные эффекты:

• ортостатическая гипотензия
• головокружение
• импотенция
• бронхоспазм
• повышенная утомляемость
• кожные реакции

Воздействие на РААС:

1.      снижение продукции ренина

·        β-АБ, клофелин - снижение тонуса СНС

·        снижение синтеза PG (индометацин)

2.      ингбирование ренина (пепстатин, эналкирен)

3.      ингибирование АПФ (каптоприл, эналаприл)

4.      блокаторы АТ-рецепторов (лозартан)

	биодоступность,%	время действия,ч	образование активных метаболитов
каптоприл	60-70	6-8	-
эналаприл	40-60	>24	эналаприлат
лизиноприл	25-50	>24	-
фореноприл	30-35	>24	фореноприлат

Каптоприл

• может быть использован при гипертензивном кризе
• при хронической сердечной недостаточности (препятствует дилятации левого желудочка)

Отрицательные черты:

• аллергия
• металлический привкус
• рефлеторное повышение ЧСС
• сухой кашель (67 %)
• лейкопения

Эналаприл

• образование активных метаболитов (длительное время действия)
• нет SH-групп (меньше побочные эффекты)

Трендалаприл

• назначается 1 раз в сутки (в 6-10 раз активнее каптоприла)

Лозартан

• непептидное соединения
• блокатор АТ₁-рецепторов
• снижение ОПС, продукции альдостерона
• диуретическое действие
• урикозурическое действие (повышение концентрации мочевой кислоты в моче)
• в организме образуются активные мтаболиты
• применяется при артериальной гипертензии 1 раз в сутки, внутрь

Отрицательные черты:

• аллергия
• головная боль
• головокружение

Активаторы K-каналов:

• открытие K-каналов→гиперполяризация→снижение входа Ca в клетки→снижение тонуса гладкомышечных клеток→снижение АД

Миноксидил

• действует до 24 ч

Отрицательные черты:

• гирсутизм
• задержка Na⁺ и H₂O при длительном использовании

Диазоксид

• внутрь, внутривенно
• используется при гипертензивном кризе

Na нитропруссид

• донатор NO→S-нитрозотиол→повышенная активность гуанилатциклазы→повышение концентрации цГМФ→снижение свободного Ca²⁺→расслабление глакомышечных клеток
• минимальное время действия→применяется при гипретензивном кризе (капельное введение)

Омопатрилат

• ингибитор вазопептидаз

o       АПФ-снижение концентрации АТ II

o       нейтрофильной эндопептидазы – перевод вазоактивных пептидов в неактивные метаболиты

o       вазодилятация, повышение экскреции Na+, препятствует гипертрофии левого желудочка

• снижает АД, кардиопротективное действие