Лекция 2.

Общая фармакология.

Фармакодинамика – действие лекарственных веществ на организм.

Фармакокинетика – действие организма на лекарство.

1.      всасывание

2.      распределение

3.      депонирование

4.      биотрансформация

5.      выведение

Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь.

Транспорт через мембрану:

1.      пассивная диффузия (липофильные вещества)

2.      фильтрация

3.      активный транспорт

Пассивная диффузия зависит от:

1.      липофильности фазы

2.      площади поверхности

3.      диаметра пор мембраны

4.      степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма)

Степень ионизации слабых электролитов зависит от:

1.      pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, у оснований в кислой среде); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там

2.      свойств вещества (способности к ионизации)

Характеристикой способности к ионизации является константа ионизации - К_{ионизации}. Эта константа численно равна концентрация H⁺ при которой ионизировано ½ молекул вещества.

Сходным является показатель pK_a. В отличие от К_{ионизации}, он численно равен pH ( а не концентрации H⁺, как в случае К_{ионизации}) при котором ионизировано ½ молекул вещества.

pK_a = -lgK_a ( К_{ионизации}=K_a для кислот и K_b для оснований).

Формула Гендельсона-Гассельбаха связывает показатели pH и pK_a.

pH-pK_a=lg[A^-]/[HA] (для кислот)

pH-pK_a=lg[B]/[BH⁺] (для оснований)

Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки).

Гидрофильные вещества проникают в клетки:

1. фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров. Замечания:
• В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра.
• Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ, следовательно всасывание полярных продуктов затруднено.
• Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются.
2. путем активного транспорта и облегченной диффузии

Свойства активного транспорта:

·        специфичность

·        насыщаемость.

Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:

1.      Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.

2.      Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.

Вещества, транспортирующиеся активно:

1. нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты
2. некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.

Пример:

1.      Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.

2.      Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.

3.      Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.

4.      Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)

5.      Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)

Распределение.

Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств.

Биотрансформация.

Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма.

Выведение:

1.      фильтрация

2.      секреция в проксимальных канальцах

3.      реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)

Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).

Клиническая фармакокинетика.

Однокамерная модель.

Кажущийся V_d (объем распределения) – гипотетический объем жидкости организма, в котором после внутривенного введения вещества при условии его мгновенного и равномерного распределения. (т.е. концентрация вещества=концентрации в плазме крови).

Пример:

1.      V_d=3л, что примерно составляет объем плазмы крови (следовательно вещество не вышло за пределы сосудистого русла); так распределяется гепарин (V_d=3,6 л)

2.      V_d=15 л, что составляет суммарный объем плазмы и интерстициальной жидкости (следовательно вещество вышло за пределы сосудистого русла, но не прошло внутрь клеток)

3.      V_d=40 л, что больше суммарного объема плазмы и интерстиция (следовательно вещество распределилось между плазмой, интерстицием, проникло в клетки (липофильное неполярное).

4.      V_d=400 л, вещества очень мало в плазме крови.

Характер изменения концентрации вещества в плазме может быть разным:

1. Кинетика первого порядка – за единицу времени выводится определенная часть вещества. Кинетика первого порядка характеризуется константой элиминации (K_e, K_el.).
   Пример: ввели 10 мг вещества.

начальное количество	10 мг
через 1 ч.	9 мг
через 2 ч.	8,1 мг

Для приведенного выше примера K_el. составляет 0,1 ч^-1.

2. Кинетика нулевого порядка – за единицу времени выводится определенное количество вещества (для этанола ~ 10г/час).