Лекция 15.

Гормональные средства. Глюкортикоиды.

Кортикостероиды:

1. минералокортикоиды
• альдостерон
• дезоксикортикостерон
2. глюкокортикоиды
• гидрокортизон
3. половые горомоны
• андростерон
• андростендион
• эстрон
• прогестерон

Лекарственные средства, обладающие глюкокортикоидной активностью:

1)      препараты глюкокортикоидных гормонов

·        гидрокортизон (ацетат, гемисукцинат – внутривенно)

2)      лекарственные вещества, являющиеся синтетическими веществами

·        преднизолон

·        преднизон

·        дексаметазон (содержит F)

По способу применения:

1)      для системного применения

2)      для местного применения

·        мази

·        пудры

·        ингаляции

Механизм действия глюкокортикоидов (метаболический эффект):

Глюкортикоиды→клетка→цитоплазматические рецепторы→ядро→действие на ДНК→изменение транскрипции→трансляция белков-медиаторов

Эффекты:

1)      влияние на метаболизм, водно-солевой баланс, органы и ткани мишени

2)      противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

3)      угнетение продукции АКТГ и гипоталамических факторов

Влияние на белковый обмен:

·        снижение синтеза

·        повышенный распад

·        катаболическое действие-атрофия мышц

Углеводный обмен:

• повышение [глк] в крови («стероидный диабет»)
• повышение секреции инсулина
• повышенный синтез гликогена

Жировой обмен:

катехоламины→цАМФ↑→
глюкокортикоиды→

Водно-солевой балланс:

Совместно с минералокортикоидами:

1)

повышение реабсорбции Na+ и H2O
повышение выделения K+ в почках

2)

снижение всасывания Ca2+ в ЖКТ
повышение выделения Ca2+ почками

Регуляторное действие:

• снижение вазодилятации и экксудации жидкости
• в очаге острого воспаления – снижение входа и активности лимфоцитов
• в очаге хронического воспаления – снижение активности мегакариоцитов, снижение пролиферации сосудов, снижение фиброза
• в лимфатических тканях – снижение клональной экспансии T- и B-лимфоцитов, снижение активности цитокино-секретирующих T-лимфоцитов.

Механизм:

• угнетение транскрипции генов для Cox-2, цитокинов, молекул адгезии клеток и iNOS (индуцибельной NO-синтазы), снижение продукции IgG и гистамина в базофилах
• блокада опосредованной витамином D₃ индукции гена остеокальцина в остеобластах и модификация транскрипции генов коллагеназы
• повышение синтеза липокортина (противовоспалительный эффект)→опосредованное воздействие на фосфолипазу А₂
• снижение концентрации компонентов комплемента в плазме

Ранние этапы воспаления:

ГКС

• сужение сосудов
• снижение экксудации
• снижение количества и активности лимфоцитов
• снижение концентрации медиаторов воспаления

Поздние этапы:

ГКС

• снижение активности мегакариоцитов и фибробластов – снижение регенерации
• снижение иммунных реакций (см. действие на лимфатические ткани)
• снижение образования и высвобождения O₂ из макрофагов и нейтрофилов
• снижение активности остеобластов, повышение активности остеокластов – остеопороз

Остеопороз развивается сначала в плоских костях, у пожилых – во всех костях.

Антиаллергическое действие:

• тучные клетки – снижение числа
• эффекторные клетки – снижение числа клеток, снижение секреции медиаторов
• эндотелий – снижение повышенной проницаемости
• гладкие мышцы – повышение экспрессии β-АР
• слизистые клетки – снижение секреции

ГНТ:

• снижение пролиферации и дифференцировки B-лимфоцитов и продукции IgE
• снижение выделения БАВ из сенсибилизированных клеток
• снижение взаимодействия БАВ с рецепторами

Клеточный иммунитет (ГЗТ):

ГКС:

• снижение продукции IL-1,2
• снижение пролиферации T-лимфоцитов
• снижение высвобождения БАВ
• снижение общего числа лимфоцитов
• снижение взаимодействия с АГ
• подавление миграции макрофагов и их накопления

Показания к применению ГКС:

1.      заместительная терапия (болезнь Аддисона)

2.      противоспалительное и иммунодепрессивное действие

·        -БА

·        -местное воспаление (кожа, глаза, ЛОР)

·        -аллергические реакции, тяжелый зуд

·        -аутоиммунные реакции, системные заболевания соединительной ткани

·        -реакции отторжения

3.      -онкология

·        сочетают с противоопухолевыми ЛВ (применяют при болезни Ходжкина, лимфолейкозе)

·        снижение внутричерепного давления при опухолях

4.      шок

5.      вирусный гепатит

6.      острые лейкозы

7.      ГКС способны вызывать нейтрофилёз (повышение нейтрофилов)→используется при лейкопениях с агранулоцитозом

8.      повышает количество ретикулоцитов→используется при гемолитической анемии

Длительность действия:

• 8-12 ч – гидрокортизон
• 12-36 ч преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон
• 36-72 ч – дексаметазон, бетаметазон

Препараты	Аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам	Противоспалительное действие	Способность задерживать Na+, H2O	Длительность действия
Гидрокортизон	1	1	1	8-12ч
Преднизолон	2.2	4	0.8	12-36ч
Преднизон (пролекарство)	0.05	4	0.8	12-36ч
Метилпреднизолон	11.9	5	Min	12-36ч
Триамцинолон	1.9	5	Jncen	12-36ч
Дексаметазон	7.1	30	Min	36-72ч
Бетаметазон	5.4	30	-	36-72ч

Побочные эффекты:

• обострения язвенной болезни (вниз PGI₂, PGE₂ – гастропротекторы)
• снижение иммунитета (снижение продукции ИФН-γ, снижение числа NK); в т.ч. местного (может развиваться кандидоз)
• повышение свертываемости крови
• синдром Иценко-Кушинга
• стероидный диабет
• остеопороз, снижение мышечной массы
• снижение процессов регенерации
• нарушения менструального цикла
• ожирение
• психические расстройства, внутричерепная гипертензия
• катаракта, глаукома
• доброкачественная внутричерепная гипертензия
• некроз головки бедренной кости
• истончение кожи конечностей, голосовых связок
• артериальная гипертензия, отеки
• атрофия надпочечников (применение ГКС вызывает снижение выделения кортиколиберина и АКТГ, что вызывает снижение выделения эндогенного ГКС)

Предупреждение побочных эффектов:

• постепенное прекращение лечения
• одновременное введение кортитропина

Целестон

• препарат бетаметазона
• быстрое развитие эффекта и высокая скорость выведения

Местнодействующие ЛВ

лечение тяжелых форм бронхиальной астмы

• будесонид
• флутиказон

Мифепристон антагонист ГКС.

Метирапол – блокирует синтез ГКС.

Минералокортикоиды:

Альдостерон

Спиронолактон – конкурентный антагонист альдостерона.