Лекция 14.

Гормональные средства.

Гормоны – вещества, продуцируемые железами внутренней секреции. Обладают ШСД

Гормональные вещества:

1)      белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин)

2)      производные аминокислот (гормоны щитовидной железы)

3)      стероиды (глюкостероиды, минералокртикоиды, половые гормоны)

Регуляция деятельности желез внутренней секреции:

1.      рилизинг-факторы гипоталамуса

2.      тропные гормоны гипофиза

3.      отрицательная обратная связь периферических ЖВС с гипоталамогипофизарной системой

Взаимодействие гормонов с рецепторами ЦПМ:

1)      гормоны→рецепторы→аденилатциклаза→далее 2 пути:
→повышение концентрации цАМФ→активация киназ
→движение Ca²⁺→активация киназ

2)      гормон→внеклеточные рецепторы→ядро, регуляция транскрипции РНК в ядре→образование специфических белков (например глюкокортикоиды вызывают выработку кортинов, в частности, липокортина)

Гормональные вещества, использующиеся для лечения сахарного диабета:

История:

• Л.В. Соболев в 1900-01 годах сформулировал принципы получения инсулина; открыл двойственную функцию поджелудочной железы
• Бантини в 1921 г открыл способность инсулина снижать уровень глюкозы в крови

Инсулин:

Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями. Недостаточность инсулина вызывает сахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозоурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов гловного мозга, сердца.

Основные формы сахарного диабета:

1. сахарный диабет I (инсулин-зависимый)
• IА-аутоиммунный
• IВ-идиопатический
2. СД II (инсулин-независимый)
• без ожирения
• с ожирением
3. СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия)
4. СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит)
5. СД при иммунодепрессии
6. СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; синдром Prader-Willi)
7. СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некоторые НПВП, антагониста АПФ, Li⁺, теофиллин и др.)
8. инсулинопотребный СД II

Транспортеры глюкозы:

·        GLUT-1 – все ткани, особенно ЭЦ, головной мозг (базальный захват глк, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ)

·        GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, 15-20 мМ)

·        GLUT-3 – головной мозг, плацента (<1мМ)

·        GLUT-4 – скелетные мышцы, жировая ткань, инсулин-опосредованный транспорт (5мМ)

·        GLUT-5 – всасывание фруктозы в кишечнике + почки (1-2 мМ)

Глюкагон:

• повышает концентрацию глюкозы в крови
• секреция зависит от уровня глюкозы в крови (примерно обратно пропорционально)
• стимулирует гликогенолиз, снижает синтез гликогена
• повышает концентрацию глюкозы в крови
• повышает ЧСС, силу сердечных сокращений, проводимость, автоматизм (как β-АР)
• снижение тонуса бронхов

Соматостатин:

• Рилизинг фактор гипоталамуса, регулирующий выработку СТГ (снижает).

Амилин:

• в больших количествах повышает концентрацию глюкозы в крови, повышает метболизм гликогена до жирных кислот

Влияние инсулина на обмен веществ.

Клетки	Гепатоциты	Адипоциты	Скелетные мышцы
Обмен	·  глюконеогенез↑ ·  гликогенолиз↑ ·  гликолиз↑ ·  гликогенез↑ ·  липогенез↑ ·  липолиз↓ ·  распад белка↓	·захват глюкозы↑ ·синтез глицерина↑ ·синтез ТАГ↑ ·синтез жирных кислот↑ ·липолиз↓	·     захват глюкозы↑ ·     гликолиз↑ ·     гликогенез↑ ·     захват АК↑ ·     синтез белка↑

Некоторые эффекты гормонов.

Гормон	Основное действие	Основной эфект
Инсулин	захват глюкозы клеткой синтез гликлгена гликогенолиз глюконеогенез	↑ ↑ ↓ ↓
Глюкагон	гликогенолиз глюконеогенез	↑ ↑
Катехоламины	гликогенолиз захват глюкозы	↑ ↓
Глюкортикоиды	глюконеогенез захват глюкозы	↑ ↓

Инсулин:

Печень: устранение катаболических проявлений недостаточности инсулина.

Анаболизм: активация гликогенсинтазы, ТАГ↑, ЛОНП↑.

Мышцы: синтез белков и гликогена↑.

Жирные кислоты: депонирование ТАГ↑.

Препараты инсулина (опасностьразвития аллергии увеличивается снизу вверх):

• свиного происхождения
• полусинтетического (обработка свиного инсулина)
• рекомбинантный человеческий

Продолжительность действия:

• быстрого действия (латентное время 20-30 мин, время максимальное 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов)
• среднего действия (1-3ч, 6-12ч, 18-24 ч)
• длительного действия (4-8ч, 12-18ч, 24-40ч)

Лечение сахарного диабета:

1)      средства заместительной терапии (препараты инсулина)

2)      средства, стимулирющие высвобождение инсулина (пероральные гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины

3)      средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды

4)      средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолиддионы

5)      средства, снижающие всасываемость глюкозы в тканях – арабиноза, мигмитол

Производные сульфонилмочевины:

1)      повышение высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы

2)      снижение глюкагона в сыворотке крови

3)      повышенние чувствительности тканей-мишеней к инсулину

Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1)

Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4)

Глибенкламид (12-24 ч, активность=150)

Глипизид (16-24 ч, активность=100)

Механизм действия производных сульфонилмочевины:

Блок АТФ-зависимых K⁺-каналов β-клеток→деполятизация мембран β -клеток→открытие потенциалзависимых Ca²⁺-каналов→вхождение Ca²⁺ в клетки→стимуляция высвобождения инсулина из β-клеток

Отрицательные черты

• гипогликемия
• диспепсия (тошнота, рвота)
• холестаз – желтуха
• агранулоцитоз
• анемия (апластическая, гемолитическая)
• аллергические реакции

Бигуаниды

1)      стимуляция гликолиза в периферических тканях с активацией процессов «удаления» глюкозы из крови

2)      снижение глюконеогенеза в печени

3)      снижение поглощения глюкозы в ЖКТ

4)      снижение уровня глюкагона

5)      повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами

Отрицательные черты:

·        диспепсия (диарея, тошнота, анорексия)

·        не действует на нормальный уровень глюкозы

Тиазолидины:

(пиоглитазон, розгиметазон)

• вызывают повышенную экспрессию инсулин-зависимых генов
• снижается резистентность к инсулину
• снижается глюконеогенез
• повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань
• повышенная экспрессия генов, ответственных за метаболизм жирных кислот периферическими тканями
• необходимо наличие инсулина.

Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.

Акарбоза, милитол.

• снижается активность кишечной α-глюкозидазы
• сижается всасываемость глюкозы
• снижается постпрандиальный уровень глюкозы («постпрандиальный» уровень - сразу после приема пищи)

Лекарственный вещества для борьбы с постпрандиальным повышением [глк] в крови:

Репаглимид – производное бензойной кислоты

Натеглипид – производной фенилаланина

• действует как производные сульфонилмочевины
• t_1/2=1ч, метаболизируется в печени, применяется после приема пищи
• t_1/2=10-15 мин, применяется непосредственно перед приемом пищи
• регулирует изменения концентрации глюкозы, связанной с приемом пищи