Лекция 10.

Болеутоляющие средства.

Морфин действует на рецепторы, через систему G-белков вызывает гиперполяризацию клеток (снижение входящего тока Ca, повышение выходящего тока K).

Основные эффекты морфина:

1. центральные

a)      угнетающие

·        подавление боли

o       нарушение проведения возбуждения в восходящих ноцицептивных трактах путём воздействия на пресинаптические опиоидные рецепторы (снижение выделения медиатора - вещества P) и постсинаптические опиоидные рецепторы (снижение возбудимости, нарушение передачи).

o       активизирует эндогенную антиноцицептивную систему (угнетает восходящие пути), медиаторами в этой системе являются НА, энкефалин, серотонин

o       может изменять эмоциональную окраску боли (эйфория)

o       угнетает восприятия боли ноцицептивными окончаниями (активирует появление на них при воспалении опиоидных рецепторов)

·        седативный и снотворный эффекты

·        угнетение ретикулярной формации

·        способен угнетать дыхательный центр (влияет на μ-рецепторы - пропорционально дозе снижает чувствительность дыхательного центра к CO₂, вызывает урежение дыхательных движений, затем периодичное дыхание, затем парлич ДЦ), сосудодвигательный центр устойчив к морфину, кашлевой центр угнетает (чаще применяют кодеин, меньше угнетает ДЦ), угнетение центра терморегуляции (вызывает снижение температуры тела – гипотермию, особенно отчетливую при отравлении)

·        вызывает снижение секреции гонадотропных гормонов

b)      стимулирующие

·        эйфория, некритическое отношение к окружающему миру, что вызывает стремление к повторным приемам морфина (умеренная эйфория сохраняется несколько часов, менее выражена при использовании для уменьшения боли в силу субъективных причин)

·        стимулирует глазодвигательные центры – вызывает миоз (признак, сохраняющийся при использовании больших доз)

·        стимуляция центров vagus, вызывает брадикардия

·        повышение продукции пролактина и АДГ - снижение диуреза

·        у 20-40% вызывает рвоту, основа – влияние на рвотный центр

2. периферические

a)      угнетающие

·        снижается моторика желудка и пропульсивная активность кишечника

·        снижается секреция желез желудка, поджелудочной железы, кишечника

b)      стимулирующие

·        повышается тонус сфинктеров ЖКТ

·        повышается тонус гладких мышц ЖКТ, усиливается сегментация

·        повышается тонус сфинктера Одди (желчного протока)

·        повышается тонус гладких мышц бронхов (стимуляция vagus+повышение высвобождения гистамина из тучных клеток), развивается бронхоспазм, снижение АД

·        повышение тонуса мочеточников и сфинктера мочевого пузыря, вызывает затруднение мочеиспускания

Показания к применению:

• сильная боль (при инфаркте миокарда, травме, после операции, при онкологии, ожогах)
• премедикация
• при отеке легких

Побочные эффекты:

• развитие привыкания (через несколько недель)
• лекарственаая зависимость в стационаре как правило не развивается, чаще при злоупотреблении для получения эйфории

Терапевтическая доза – 10 мг.

Смертельная доза (внутрь) – 200 мг.

Морфинисты ежесуточно могут потреблять 500 мг (внутривенно), в исключительных случаях 20000мг.

Отрицательные черты опиоидных анальгетиков (морфина):

• развитие психической и физической зависимости
• привыкание (включая перекрестное)
• угнетение дыхательного центра
• повышение тонуса гладких мышц (ЖКТ, сфинктера Одди, сфинктера мочевого пузыря и мочеточников), развитие запоров
• стимуляция пусковой зоны рвотного центра (триггерная зона)
• плохая всасываемость большинства препаратов из ЖКТ

Если причина боли – спазм, то морфин сочетают с папаверином или атропином; или используют омнопон (морфин+папаверин)

Аналоги морфина:

• диаморфин
• кодеин
• леворфанол
• налоксон
• налорфин
• налбуфин
• дигидрокодеин

Промедол

• синтетический опиоидный анальгетик
• влияет на μ-рецепторы
• эффективный аналог морфина
• обладает спазмолитическим действием

Фентанил

• μ-опиоидный агонист
• терапевтическая доза 0,025-0,1 мг
• используется для обезболивания в анестезиологии, внутривенно действовать начинает сразу
• превышение дозы: потеря сознания, ригидность мускулатуры (затруднена ИВЛ, поэтому применяют с тубокурарином)
• вызывает амнезию
• на АД не влияет - используется при операциях на сердце
• время действия 20-30 минут
• накапливается в организме
• используется для нейролептанальгезии: фентанил+дроперидол (антипсихотическое)

Алфентанил

• действует несколько минут
• активнее фентанила

Суфентанил

• в 10 раз эффективнее фентанила
• действует меньшее время

Релифентанил

• разрушается эстеразами крови
• кратковременное действие

Классификация анальгетиков.

I.Опиоидные анальгетики.

агонисты опиоидных рецепторов	агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов	частичные агонисты опиоидных рецепторов
·  морфин ·  промедол ·  фентанил и его производные	·    пентазоцин (κ-агонист, μ-антагонист) ·    налбуфин ·    буторфанол	·  бупренорфин ·  пентазоцин (повышает центральное венозное давление, повышает нагрузку на сердце, κ-агонист, μ-антагонист) ·  буторфанол (не влияет на гемодинамику, частичный агонист, обладает слабой способностью вызывать лекарственную зависимость, мало угнетает дыхательный центр) ·  бупренорфин (эффект «плато», частичный агонист μ, антагонист κ) эффективность всех этих препаратов примерно одинакова

Отравление опиоидными анальгетиками:

• коматозное состояние
• угнетение дыхательного центра-остановка дыхания

Лечение:

• промывание желудка (в т.ч. при парентеральном введении)
• назначение слабительных
• согревание
• симптоматическая терапия
• блокаторы опиоидных рецепторов (особенно m)
• налоксон (20-30 мин, парентеральное введение)
• наимефен (6-12ч)
• налтрексон (1-2 сут) – уничтожение эффекта морфина (также используются для лечения наркозависимости)

Метадон (фенадон)

• эффективен при приеме внутрь
• применяется для систематического лечения опиоидной зависимости
• снижение абстинентного синдрома
• нет эйфории

II.Неопиоидные анальгетики (ЛВ из других фармакологических групп, обладающие болеутоляющим действием)

Группы и названия препаратов			Механизм болеутоляющего действия	Основные показания к применению (боли)
Ингибиторы ЦОГ	Центрального действия.	·  парацетамол	Угнетают ЦОГ преимущественно в ЦНС-аналгетический и жаропонижающий эффекты (связано с нарушением образования PG)	-артралгии -миалгии -невралгии -головная боль -умеренные боли в послеоперационном периоде или в онкологии
	Периферического действия	Угнетающие ЦОГ-1 и ЦОГ-2: ·  ацетилсалициловая кислота -анальгин ·  ибупрофен ·  кеторолак	Снижение активности индуцируемой ЦОГ-2, что вызывает нарушение образования PG в очаге воспаления, воспаление утехает, снижается чувствительность нервных окончаний к медиаторам боли. Эффекты: ·  противовоспалительный ·  аналгетический ·  жаропонижающий Побочные эффекты: анальгин провоцирует агранулоцитоз, салицилаты – снижение слуха. Снижение активности ЦОГ-1 вызывает развитие побочных эффектов вследствие нарушения образования нормальных простагландинов. ·  снижение сократимости миометрия, задержка родов ·  изъязвление ЖКТ ·  нарушение функции почек	Все вышеперечисленное+ Ревматические артриты Аспирин – антиагрегант для предупреждения тромбозов после инфаркта миокарда.
		Угнетающие избирательно ЦОГ-2: ·  целекоксиб Преимущественно угнетающий ЦОГ-2: ·  мелоксикам	Всё вышеперечисленное, но нет влияния на ЦОГ-1.	Все вышеперечисленное.
α2-адреномиметики – клофелин.			Стимулирует α2-АР в ЦНС, что вызывает болеутоляющий эффект.	·  ИМ ·  послеоперационный период ·  снижение потребности в опиоидах ·  стабилизация гемодинамикм в ходе операции
Азота закись (N2O) – средство для наркоза.			Болеутоляющие свойства. Отрицательное влияние: нарушение функции красного костного мозга.	·  обезболивание родов ·  длительное обезболивание (6-48ч)
Ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (антидепрессанты). ·  амитриптилин ·  имизин			Угнетение захвата серотонина и норадреналина в нисходящих тормозных системах, контролирующих передачу возбуждения в восходящих трактах болевой чувствительности + ликвидация депрессии.	·  нейропатические боли (при сахаром диабете, вирусных заболеваниях, например герпес) ·  невралгия V и IX черепно-мозговых нервов ·  «фантомные» боли ·  боли после инсульта ·  мигрени
Блокаторы Na+-каналов ·  карбамазепин ·  дифенин			Блок Na-каналов: ·  в ядре нерва-снижение активности генератора патологически усиленного возбуждения ·  в афферентных волокнах-снижение болевой импульсации	·   невралгия V и IX черепно-мозговых нервов ·   пароксизмальные боли при рассеянном склерозе ·   диабетическая нейропатология
Антагонисты возбуждающих аминокислот ·  ламотриджин ·  кетамин ·  мидантан			Блокаторы NMDA-рецепторов ноцицептивной системы на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. Отрицательное влияние: повышение АД, тахикардия, галлюцинации (кетамин).	·  нейрогенные боли (IX черепномозговые невралгия, постгерпетические боли) ·  онкология
ГАМКB-миметик: ·  баклофен			Активация ГАМК-системы-угнетение спинальных рефлексов (антиспастический эффект)	·  невралгия V черепномозговых нервов ·  снижение мышечного напряжения при рассеянном склерозе
Габапентин			Повышение выделения ГАМК.	Всё вышеперечисленное.
Блокаторы Ca2+-каналов L-типа – верапамил N-типа – зиконотид (SNX-111)			Блокатор Ca2+-каналов-снижение выделения ноцицептивных медиаторов, снижение возбудимости нейронов спинного мозга.	·  нейропатический боли
Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов – димедрол				·  онкологическая практика ·  хирургиеские операции

Метаболизм парацетамола:

2-3-кратное превышение терапевтической дозы - гепатоксичность, нефротоксичность, смерть.

Лечение передозировки: ацетилцистеином.

Примечание:

У детей не развит P450-не образуется токсичное вещество, невозможен токсический эффект.